관상동맥 조영술이 죽상동맥 경화증 (Athe-rosclerosis)에 의한 관상동맥질환 (Coronary Artery Disease)을 판단하는 기본검사법이나, 조영술만으로 병변을 평가할 경우 조영술이 가지는 근본적인 제한점으로 인하여 실제 환자가 가진 관상동맥 질환을 과대 또는 과소하게 평가할 수 있다(1). 특히, 조영술상 중등도 협착을 보이는 병변에 대해서는 기능적 평가 방법인 압력철선(pressure wire) 을 이용한 분획혈류예비력(fractional flow reserve, FFR) 검사법이 실제 심근의 기능적 허혈 유무를 판단할 수 있어 유용하게 사용되고 있다. FAME 연구를 통해 다혈관질환을 가진 환자에서 FFR 에 바탕을 둔 중재시술 (PCI)의 결정이 임상성적 향상이 있음이 제시되었다(2). 그러나, 실제 임상영역에서는 시술상의 복잡성, hyperemia 유발 약제 사용 필요성, 비용, 침습적 시술의 안전성 문제 등을 이유로 FFR의 사용이 보편화되지 못하고, 많은 환자에서 관상동맥조영술에만 의존하여 PCI나 관상동맥 우회술(CABG)이 시행되고 있다. 최근, FFR이 보편화 되지 못하는 문제를 해결할 수 있는 방안으로 3D-Angiography Derived Fractional Flow Reserve 진단기법이 임상 적용 허가 되었으며 이번 원고에서 이를 다루고자 한다.
QFR (quantitative flow ratio)은 침습적인 와이어의 사용이 필요없고, 최대충혈 (hyperemia)를 유발시키는 adenosine /nicorandil 등의 약제 사용이 필요없는 방법으로 접근성과 안전성이 좋은 장점이 있다. 심혈관조영술을 시행한 후 중등도 협착 병변이 있는 목표혈관에 대해 25도 이상의 각도 차이로 찍은 조영술 영상 2개를 바탕으로 혈관을 3D reconstruction 하여 수치해석기법으로 계산하여 분석한 virtual FFR measurement 기법이다 (Fig. 1) (3).
이 수치해석기법이 정립되게 된 기본개념은 다음과 같다. 혈관 조영술 기반 병변 기능 평가의 가능성을 탐구한 초기 연구 중 하나는 Papafaklis 등이 발표한 것으로, 이 연구에서는 CAAS 3D-QCA를 활용해 가상 기능 평가 지수(vFAI, virtual Functional Assessment Index)를 계산했다. 이 접근법은 Gould 등이 제안한 개념을 기반으로 하며, 압력 강하(ΔP)가 유속과 선형 및 이차 항의 관계(ΔP=fvQ + fsQ²)로 연결된다는 점을 보고한 바 있다. vFAI를 계산하기 위해 연구진은 특정 동맥의 이차 방정식을 사용해 fv와 fs 매개변수를 도출했다. 이를 위해 3D-QCA 기반의 기하학적 데이터를 바탕으로 두 가지 독립적인 CFD(Computational Fluid Dynamics, 전산 유체 역학) 시뮬레이션을 실행했다. CFD 시뮬레이션에서는 동맥 벽을 강체로 가정했으며, 혈관 벽에서 무미끄럼 조건(no-slip conditions)을 적용했다. 또한, 유입구에는 100 mmHg의 기준 압력을 경계 조건으로 설정하고, 유출구에서는 정상 상태의 유동(완전 발달된 층류 및 비압축성 혈류)을 가정했다. 첫 번째 시뮬레이션은 안정적인 상태에서 평균 유량(1 ml/sec)을 기준으로 수행되었으며, 이는 휴식 시 혈류량을 반영한다. 두 번째 시뮬레이션은 hyperemic (고유량) 상태(3 ml/sec)에서 실행되었으며, 이는 hyperemia 동안의 평균 혈류량에 해당한다. fv와 fs 매개변수가 도출된 후, vFAI는 유량 범위 0~4 ml/sec에서 곡선 아래 면적(Pd/Pa=1−ƒv Q/Pa−ƒs Q²/Pa)의 비율로 계산되었다. vFAI는 특정 동맥 또는 협착 부위에서의 Pd/Pa와 유량 간의 관계를 포괄적으로 평가하지만, 엄밀히 말하면 FFR(Fractional Flow Reserve)과 동일하지는 않다.
위 수식을 통해 다음과 같은 정보를 알 수 있다. 점성(viscosity) 관점에서는, 압력 차이(ΔP)는 유속(velocity)에 비례한다. 반면, 유동 분리(flow separation) 관점에서는, 압력 차이(ΔP)는 유속의 제곱과 팽창 손실 계수(expansion loss coefficients)에 비례한다. f1 및 f2 계수는 병변이 있는 혈관의 기하학적 특성, 즉 기준 직경에 대한 병든 혈관 직경의 크기를 바탕으로 결정된다.
Morris 등은 VIRTU-1 연구에서 필립스 워크스테이션을 사용하여 3D 재구성을 전제로 조영술 이미지만으로 가상 FFR을 정확히 예측할 수 있는 컴퓨터 모델을 개발했다. 이 연구에서는 가상 FFR과 침습적 FFR 간에 높은 상관관계(r=0.84)가 발견되었다. 그러나 이 기술은 시간이 많이 소요되는 CFD(Computational Fluid Dynamics, 전산 유체 역학) 분석을 사용했기 때문에 직접적인 임상 적용이 어렵다는 한계가 있었다.
QFR에서는 시간이 많이 소요되는 CFD 분석 대신, 프레임 카운팅(frame counting)을 이용한 대비 유동 모델(contrast flow models)을 통해 혈류 속도를 얻어 3D-QCA 기반 FFR을 계산하는 더 쉬운 방법을 채택했다. ΔP 를 구하는데 필요한 계수값들은 이전 연구(FAVOR I)의 데이터셋을 학습 데이터셋으로 사용하였으며, 최적값의 계수값들을 얻어 이를 반영한 수식으로 소프트웨어에 활용하였다 (4). 3d reconstruction 된 vessel segment 를 6mm 기준으로 sub-segement 로 나누어 각 segment 별 pressure drop 을 계산해 내고 frame count 를 기반으로 확보한 flow velocity, proximal point 부터 distal point의 거리를 대입하여 구한 distal pressure를 aorta pressure 로 나눠 QFR 값을 구하게 된다.
QFR 외에 Angiography based FFR을 개발한 여러 그룹들이 있다. 그들은 약간의 다른 방식으로 병변전후의 압력을 계산한다. CAAS vFFR은 환자별 대동맥 압력을 사용하여 실제 압력 강하를 계산하며, 각 압력 강하 계산에 사용되는 환자별 관상동맥 혈류를 단일 값으로 추정한다 (5). μFR은 한 개한 Angiographic view만을 사용해도 결과값을 도출할 수 있다는 점이 특징적이다. 조영제 주입 동안 조사된 관상동맥을 표시하고, 중심선 길이를 조영제 충진 시간으로 나눈 값을 기준으로 대조 유속을 계산한다 (6). 지름이 ≥1.0 mm인 조사된 혈관과 가지 혈관의 내강 윤곽을 표시한 후, 머레이 프랙탈 법칙(Murray fractal law)에 따라 분기점을 넘어 크기가 단계적으로 감소하는 기준 직경 함수를 재구성한다. 조영제 유속을 바탕으로 고유량 유속(hyperemic flow velocity)을 모델링하고, 유체 역학 방정식을 기반으로 압력 강하를 계산한다. 혈액 밀도는 1,060 kg/m³, 점도는 0.0035 kg/(m·s)로 가정한다. 최종적으로 μFR 값은 조사된 혈관과 가지 혈관 모두에 대해 제공된다.
중등도 협착 병변에 대한 QFR의 예후 예측력을 검증한 기존 연구들을 살펴보자. 이전 FAVOR II Europe-Japan, VIRTU-1 연구를 통해 QFR의 민감도와 특이도 (88%, 88%) 가 기존 CAG 분석시 사용하는 2-dimensional QCA 결과 (46%, 77%) 보다 월등히 높음이 보고되었다(Fig. 2) (7). 또한, FAVOR II pilot 연구를 통해 contrast flow QFR 값이 adenosine FFR 값에 근사하다는 연구결과가 발표되었다 (8). FFR≤0.8 에 대한 Contrast QFR ≤0.8 의 정확도는 86% 였으며 이는 adenosine QFR ≤0.8 의 87% 과 유효한 차이가 없어 hyperemia 의 유도 없이 검사할 수 있다는 결과를 발표하였다. 이 결과들을 바탕으로 FAVOR II China 연구에서는 300명 환자의 CAG검사중 실시간으로 시행한 online QFR≤0.8 이 FFR≤0.8 에 대해 92.4% 의 정확도와 94.6% 민감도, 91.7%의 특이도, 85.5% 양성 예측도, 97.1% 음성 예측도로 매우 높은 신뢰도를 보이며 침습적인 FFR 검사를 대신하여 비침습적인 QFR 검사의 사용을 제시하였다(Table 1) (9). 국내에서도 QFR의 진단정확도와 예후 예측력을 검증한 연구들이 있으며 (10,11), 이를 바탕으로 NECA에서 의료기기사용허가를 얻은 바 있다.
금번 2024년 유럽심장학회의 만성관상동맥증후군 치료 가이드라인에 따르면 (13), 관상동맥 조영술(ICA) 동안, 중간 정도 직경 협착의 기능적 심각성을 선택적으로 평가하여 재관류술 결정에 도움을 주기 위해 QFR ≤0.8의 경우 유의한 값으로 정의하고 사용하는 것이 권장된다 (Class I, Level B). 그러나 다른 angiography-derived vessel FFR 기술들은 아직 class IIb, Level C 권고에 한한다. 이 권고사항 업데이트는 대규모 RCT 연구인 FAVOR III China 연구에서 QFR을 기반으로 한 가이드 그룹이 혈관 조영 기반 가이드 그룹에 비해 더 나은 임상 결과를 보였음을 바탕으로 한다. 특히, QFR 기반 그룹은 심근경색과 허혈에 의한 재관류술이 더 적었다.
그러나, 이런 진단력 및 예후 예측력 임상연구 결과, 가이드라인 업데이트에도 불구하고, 실제 임상에서 이 장비들을 사용하는 것은 조금 더 고민해봐야 할 문제이다. 일부 최근 연구에서는 이전 검증 연구와 비교하여 낮은 정확도가 보고되었다 (14). 444개의 혈관에 대해 잘 짜여진 프로토콜을 적용하여 4명의 독립 분석가에게 blind로 5가지 Angiograph derived FFR 소프트웨어 분석을 진행하였는데, AUC(곡선 아래 면적)는 겨우 0.73~0.75로 나타났다. 5가지 방법 모두 높은 적용 가능성(feasibility)과 수용 가능한 판별 능력(discrimination)을 제공했으나, 이전 검증 시험에서 보고된 진단 성능 수준에 도달한 방법은 없었다. 기존 높은 진단력을 보고한 연구들에서의 제외기준이 매우 광범위하며, 20%가량의 혈관들이 다양한 이유로 미리 제외된 점도 이런 의혹과 맥락을 같이하는 점이다. 위양성에 대한 요인들은 우관상동맥 혹은 좌회선지, reference 혈관 직경이 큰 경우, 미세혈관 저항이 증가된 경우 였으며, 위음성에 대한 요인은 좌전하행지, reference 혈관 직경이 작은 경우 였다. 따라서 실제 진단 정확성에 대한 논란이 여전히 존재하며, 특정 병변 하위 집합에서는 여전히 압력 와이어 기반의 생리학적 평가가 필요할 수 있다.
또한, 이 장비들은 분석하는 Semiautomatic 소프트웨어를 사용하므로, 사람의 숙련도에 따라 결과가 달라질 수 있다는 의문이 제기되고 있다. QREP연구에서 동일한 혈관 조영 영상에서 계산된 QFR(정량적 유량 비율)의 관찰자 간(inter-observer) 및 관찰자 내(intra-observer) 재현성은 여러 지역의 관찰자들 사이에서 높음에서 낮음까지 다양하게 나타났다 (15). 반복 측정의 평균 일치도는 0.01±0.08로 보고되었다. 재현성은 관찰자의 경험과 기술, 혈관 조영 영상의 품질, FFR로 평가된 관상동맥 협착의 심각도 등의 요인에 따라 달라졌다. 또한 연속된 병변이 존재하는 경우나, 심근경색으로 인한 혈류 흐름 저하가 발생한 혈관에서는 진단력이 감소될 수 있다는 보고도 있다 (11,16).
중등도 관상동맥 질환의 기능적 허혈을 평가함에 있어, Angiography derived FFR 검사는 전산유체역학을 이용하여 비침습적이고 최대충혈을 유발하는 약제 사용이 필요없는 안전한 검사법이다. 그간 레지스트리 연구에서 FFR에 근접한 높은 진단정확도를 보여줬고 대규모 임상 연구를 통해 유용성이 입증되었다. 그러나, 진단력에 대한 검증이 더 요구되며, 분석이 어려운 제외기준의 확립이 필요하다. 또한, Grey zone, 심근경색과 같은, 미세혈관저항이 증가하는 질환 동반 등의 상황 에서 임상적 결정을 전적으로 이 장비를 의존할 것인지에 대해서는 아직 논란이 있는 상황이며 임상의가 활용시 주의가 필요하다. 가이드라인 권고사항을 통해 임상에서의 사용이 가능해 졌다 하더라도, 자동화가 덜 이루어졌기 때문에 숙련된 관찰자가 분석해야 하며, 환자의 증상과 다른 허혈 진단 검사 결과들과의 적절한 비교 분석을 하면서 사용해야 하겠다.
