대구가톨릭대학교병원
이진배
관상 동맥 질환 환자의 생명을 연장 할 수 있는 의학의 발전과 인구 고령화의 결과로, 만성이지만 난치성 협심증 환자가 증가하고 있다. 난치성 협심증 환자는 사망률이 낮지만 지속적이고 재발하는 증상으로 인해 삶의 질에 영향을 미치기 때문에 실질적이고 새로운 치료방법이 필요하다. 유럽에서 승인된 새로운 약물인 If억제제 ivabradine 치료가 협심증을 줄이고 만성 관상 동맥 질환을 가진 환자의 운동 시간을 개선시킨다. 그러나 SIGNIFY trial 에서 관상 동맥 질환 환자에게 If억제제 Ivabradine의 투여했을 때의 이환율 – 사망률의 이득이 없음을 보여 주었다. 난치성 협심증의 약물 치료 외의 다양한 방법들이 시도되고 있는 데 대표적인 방법은 심근 내 레이저 재개통시술, External enhanced counterpulsation therapy 가 시도 되어 초기 연구 결과는 좋은 결과를 보였지만 더 큰 무작위, 대조 임상 시험에서 확인되지 않았다. 최근의 치료들로 난치성 협심증에 시도 되고 있는 세포치료와 관상 정맥동의 혈류 저감치료에 대해 살펴보고자 한다.
세포치료
세포치료는 심장 기능을 향상 시키고 증상을 호전시키기 위해 시도되고 있다. 지금까지 손상된 심근 조직에 MSC (Mesenchymal stromal cell)이 분화하여 심근세포나 혈관을 생성하기 위한 목적으로 사용되어왔다. 새롭게 생성 된 세포의 수는 기능을 개선하기에는 너무 낮은 것이 해결 해야 할 문제였다. 더 최근에는 매개 분비(paracrine) 기전이 필수적인 역할을 하여 가 혈관 신생, 세포 보호 및 내생 심장 재생 (그림. 1)으로 이어질 수 있다는 것을 입증되었지만 분비 요인에 의해 이러한 효과를 매개하는 기전은 아직 명확하지 않다. 경색 후 염증과 섬유화, 심장 수축력, 심장 대사는 분비(paracrine) 에 영향을 받을 수 있다. VEGF는 MSC 매개 심장 보호에 대한 중요한 분비 요인으로 부상하고 있다. 여러 유형의 MSC는 차등 적 성장 인자 (TGF) -β2 및 EGF를 변형, 인슐린 유사 성장 인자 (IGF) -1을 분비 할 수 있다. Adipose-MSC는 다수의 혈관 형성, 동맥 신생, 주화성(chemotactic) 및 항 - 세포 사멸 성장 인자를 분비 할 수 있다. 이런 이유로 그들의 secretome 증가는 혈관에 의해 조직 회복을 향상시키는 데 관여하고 있다. Adipose-MSC가 분비한 신호의 결과로서 모세관 세동맥 및 밀도 모두를 증가시켜 경색 부위에서 혈관 신생을 촉진하는 것이 있었다. MSC에서 분비된 간세포 성장 인자 Hepatocyte growth factor (HGF)와 Angiopoietin (Ang)-1 같은 다른 세포 보호 인자는 급성심근경색 쥐 모델로 전달 될 때 MSC에서 분비되고, 증가 된 혈관을 통해 심장 기능을 크게 개선하는 것과 관련된 것으로 경색 크기를 감소시키고 모세관 밀도의 증가를 보였다. 심근 경색을 치료하는 유망한 전략은 Bone Marrow-MSC에서 VEGF를 과발현 시켜 효과적인 근육 생성을 촉진해서 경색 영역을 감소시키고 심장 기능을 향상시킬 것으로 나타났다. 세포치료는 혈관 신생 효과 외에 MSC-분비 된 사이토 카인에 반응하여 survival kinase 경로의 활성화에 의해 세포 사멸의 방지를 매개 될 수 있다. 이러한 경로는 Akt의 활성화를 포함, 세포 외 신호 조절 키나아제( extracellular signal-regulate kinase 1/2 (ERK1 / 2)와 신호 변환기 및 전사의 활성화 및 p38 미토 겐 - 활성화 된 단백질 키나제( p38 mitogen-activated protein kinase) 의 억제로 세포 증식을 촉진한다. 난치성 안정협심증 환자를 대상으로 한 MSC 투여 소규모 임상시험에서 운동능력을 개선 시키고 CCS class 를 감소시키며 (p < 0.001) 흉통 발생빈도(p < 0.001) 와 질산염 소비를 감소시키며(p < 0.001) Seattle Angina Questionnaire (SAQ)를 향상시키는 결과를 보였다(p < 0.001). 궁극적 심혈관 질환 MSC의 임상 용도 더 유리한 가능성을 만들 최적 MSC 소스, 전달 방식, 세포 용량, 세포 지속성 및 정확한 기전에 대한 연구가 필요하다.
Fig. 1. MSC paracrine action/mechanisms in heart regeneration.
관상 정맥동의 혈류 저감치료
또 다른 접근법은, 허혈성 심근 혈류를 개선하기 위해 관상 정맥 복귀 조작하기 위해 고정 또는 동적인 방식으로 관상 정맥동의 부분적 또는 완전한 폐색을 포함한 다양한 방법으로 연구되었다. 관상 정맥동 혈류를 방해하는 방법은 심근을 허혈로부터 보호 할 수 있음을 시사하는 일부 실험적인 증거가 있었다. 관상 정맥동의 혈류 저감치료 기구는 모래시계 모양의 스테인레스철강으로 경피적으로 주입하여 관상동맥의 압력을 높이는 장치이다 (그림. 2). Coronary Sinus Reducer for Treatment of Refractory Angina (COSIRA) 2상 시험은 난치성 협심증 환자에서 관상 동맥동 저감 장치의 이중 맹검, 위시술 대조 임상 시험이었다. 일차 6 개월에서 적어도 CCS class의 개선이 있는 환자의 비율이 71% 대 42%로 대조군과 비교하여 저감장치 군에서 개선이 있었다(P = 0.02). 삶의 질은 Seattle Angina Questionnaire (SAQ)를 이용하여 평가 되었는데 17.6 대 7.6 점으로 현저하게 개선되었다(P = 0.03). 운동 시간과 스트레스 벽 운동은 유리한 경향이 있었지만 유의하게 개선되지는 않았다. 작은 규모의 연구지만 협심증을 줄이고 삶의 질 개선에 상당한 개선을 보여 주었다. 대규모 연구에서 증명 된다면 난치성 협심증 환자의 삶의 질을 향상시키기 위한 치료법이 될 수 있다.
Fig. 2 Coronary Sinus Reducer System.
참고문헌
- Granger CB, Gersh BJ. Potential relief for refractory angina. N Engl J Med. 2015 ;372:566-7.
- Naomi D’souza, Filippo Rossignoli, Giulia Golinelli, Giulia Grisendi, Carlotta Spano, Olivia Candini,et al. Mesenchymal stem/stromal cells as a delivery platform in cell and gene therapies. BMC Med. 2015; 13: 186.
- Friis T1, Haack-Sørensen M, Mathiasen AB, Ripa RS, Kristoffersen US, Jørgensen E, et al. Mesenchymal stromal cell derived endothelial progenitor treatment in patients with refractory angina. Scand Cardiovasc J. 2011;45:161-8.
- Verheye S, Jolicœur EM, Behan MW, Pettersson T, Sainsbury P, Hill J, et al. Efficacy of a device to narrow the coronary sinus in refractory angina. N Engl J Med. 2015;372:519-27.
